IP: Dr. Francisco David Carmona López

Resumen del proyecto: La infertilidad masculina representa uno de los grandes retos en salud en las sociedades desarrolladas actuales, puesto que afecta al 15% de las parejas en edad fértil. Una de sus manifestaciones más comunes, y la más grave, es la azoospermia no obstructiva (NOA), responsable del 10% de los casos de infertilidad en hombres. NOA se caracteriza por la incapacidad del testículo de producir espermatozoides. Otra causa de infertilidad masculina un poco menos grave que NOA es la oligozoospermia severa (SO), que se define como la reducción en el número de espermatozoides por mililitro en el eyaculado. Se clasifican en este grupo aquellos hombres que presentan entre 1-5 millones de espermatozoides / ml. Ambas condiciones se producen, fundamentalmente, por fallos en el proceso espermatogénico, y están asociadas principalmente con factores genéticos. Sin embargo, las anomalías genéticas encontradas en estos pacientes sólo explican alrededor del 25% de los casos, considerándose la infertilidad del resto de pacientes como idiopática. Aunque la etiología de esta forma idiopática de infertilidad permanece desconocida, existen numerosas evidencias que indican que esta condición tiene un importante componente genético que influye en su susceptibilidad y desarrollo, especialmente variación común del genoma como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) o las variaciones en el número de copias (CNVs). Estas evidencias han sido obtenidas de estudios de gen candidato en gran medida, con algunos pocos estudios genéticos a gran escala realizados en poblaciones muy reducidas o de origen asiático. En la última década, debido principalmente a los estudios de asociación de genoma completo (GWAS), se han podido establecer miles de asociaciones genéticas firmes con enfermedades de etiología compleja. Además, el aumento de bases de datos ómicos públicas, así como el desarrollo de potentes herramientas bioinformáticas, ha permitido dar una interpretación funcional a los resultados de GWAS y avanzar considerablemente en el conocimiento de la fisiopatología de muchas enfermedades complejas. No obstante, existen enfermedades que aún no han podido beneficiarse completamente del progreso producido por este tipo de estudios durante los últimos años, como es el caso de la infertilidad masculina debida a NOA y SO. Por este motivo, el objetivo principal del estudio en el que se enmarca este proyecto es llevar a cabo un análisis genético a gran escala en una amplia población de hombres infértiles de origen europeo. Para ello, pretendemos genotipar en una plataforma GWAS novedosa un total de 1350 pacientes diagnosticados con fallo espermatogénico severo (incluyendo 450 NOA y 900 SO) y 400 controles de origen europeo (España, Alemania y Portugal). Los datos generados se analizarán conjuntamente con otro set de datos GWAS de 550 casos (500 NOA y 50 SO) y 1050 controles españoles y portugueses que ya tenemos en nuestro laboratorio, con el fin de llevar a cabo un estudio de elevada potencia estadística que nos permita identificar los principales genes y rutas moleculares implicados en la infertilidad masculina. Adicionalmente, estudiaremos las posibles implicaciones funcionales de las asociaciones descritas mediante estudios in silico e in vitro. Finalmente, evaluaremos la posible aplicación de los resultados obtenidos en el desarrollo de posibles biomarcadores de diagnóstico y pronóstico, que puedan ser de utilidad para poder mejorar el consejo genético a los pacientes que lo requieran, así como proporcionar indicadores fiables del posible éxito o fracaso en la recuperación de espermatozoides viables en biopsias testiculares de pacientes de NOA. Debido a lo anterior, consideramos que este proyecto tendría un gran impacto socioeconómico y ayudaría a abordar uno de los principales retos de la sociedad.

Entidad financiadora: Programa FEDER