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Inicio » Proyectos de investigación » Analisis genetico-molecular de microRNAs asociados a sindromes arritmogenicos
Título: Analisis genetico-molecular de microRNAs asociados a sindromes arritmogenicos
IP: Diego Franco Jaime
Resumen del proyecto: Las arritmias cardiacas constituyen procesos fisiopatologicos con una alta incidencia en la población general, las cuales provocan por ello una alta tasa de morbi-mortalidad. La mayoría de los procesos arritmogenicos tienen su origen en la alteración funcional de diversos canales iónicos, clasificándose por tanto como canalopatias. En la actualidad el conocimiento de las bases genéticas que subyace a estos procesos es limitado. En este contexto, el síndrome de Brugada (SBr) es una enfermedad autosómica dominante que, en ausencia de alteraciones estructurales en el corazón, presentan procesos de arritmia ventricular maligna (taquicardia ventricular polimorfita y/o fibrilación ventricular) y muerte súbita cardiaca. Se han descrito mutaciones puntuales asociadas a este síndrome en tres genes distintos, SCN5A, SCN1B y GDPL1, aunque, no obstante, solo el 30% de los pacientes con SBr presentan mutaciones en la región codificante de dichos genes, siendo en el 95% de los casos en el gen SCN5A. Por otro lado, no se conocen las alteraciones genéticas que subyacen a la fibrilación atrial (FA) aunque reciente estudios han asociado determinadas variantes genéticas al factor de transcripción PITX2. Nuestro grupo de Investigaciones Cardiovasculares (Departamento de Biología Experimental, Universidad de Jaén), en colaboración con el grupo de Amel Haj Khalil (Instituto de Biotecnología de Monastir, Tunez), está interesado en conocer las bases genéticas del SBr, asi como la contribución del factor de transcripción PIXT2 en la etiología de la FA. Para ello, hemos explorado las alternaciones nucleotídicas en estos genes en dos familias tunecinas con SBr y además hemos ampliado el estudio a las regiones no codificantes (3´UTR) y a los microRNAs que pueden ejercer un papel fundamental en su regulación post-transcripcional. Una primera familia presenta un nueva mutación no sinónima en la zona codificante de SCN5A mientras que la segunda familia no muestra alteraciones en las zonas codificantes pero si en la región no codificante, así como en distintos precursores de microRNAs. Ello nos hace pensar que la expresión y/o función anómala de estos microRNAs puede modular la expresión de dicho canal de sodio y ser por tanto el sustrato genético para la aparición y transmisión del síndrome de Brugada. Por otro lado, estamos explorando la función de PITX2 durante el desarrollo cardiaco mediante la generación de mutantes condicionales tejido específico y su posible asociación con procesos de FA. En este contexto hemos identificado un conjunto de microRNAs regulados por Pitx2 que puede ser determinante en la génesis de FA. En este proyecto nos planteamos realizar un estudio global de las posibles mutaciones en microRNAs que están asociadas con distintas patologías arritmogénicas cardiacas; tenemos identificados un conjunto de microRNAs (20-25) que se expresan en altos niveles en el corazón y que juegan un papel modulador en la expresión de distintos canales iónicos. Nuestro objetivo es realizar un análisis comparativo de muestras de pacientes con BrS (grupo 1), con FA (grupo 2) respecto a una cohorte control (grupo 3). Para ello, solicitamos al Banco Nacional de ADN muestras de dos cohortes distintas; con fibrilación atrial (grupo 2) y otra control (grupo 3), dado que en nuestro laboratorio tenemos ya la primera cohorte (con BrS, grupo 1).
Entidad financiadora: Junta de Andalucía
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