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Título: Análisis de la función y de la regulación de la exonucleasa TREX2. Papel en la respuesta al daño en el DNA
IP: Dra. Concepció Soler Prat
Resumen del proyecto: Proteínas con actividad exonucleasa 3’-5’ están implicadas directamente en el mantenimiento de la estabilidad del genoma al ser responsables de la eliminación de los nucleótidos modificados, fragmentados, mal apareados, no apareados o apareados correctamente. Así, se requiere la acción de una o más exonucleasas en la síntesis, recombinación y reparación del ADN, el mantenimiento de los telómeros, la recombinación V(D)J, cambio de isotipo e hipermutación somática. Defectos o mutaciones de algunas exonucleasas aumentan la incidencia de cáncer, causan inestabilidad genómica, alteraciones en el sistema inmunitario o letalidad. La expresión de determinadas exonucleasas puede condicionar tanto el desarrollo del cáncer como la eficacia de terapias antitumorales basadas en análogos de nucleósidos. Aunque diversos genes con actividad exonucleasa 3’-5’ pueden tener funciones solapadas y redundantes en una célula, estudios funcionales in vivo están revelado funciones no redundantes de algunas de estas proteínas en múltiples procesos celulares. Una de las exonucleasas 3’-5’ cuya función fisiológica es aún poco conocida es TREX2. Hasta el momento, el genotipado del gen TREX2 en muestras de cancer de prostate y control ha permitido la identificación de algunos SNPs (single nucleotide polymorphisms). Sin embargo, la frecuencia de estos SNPs es muy baja y niguno da lugar a alteraciones funcionales de TREX2. Para determinar de forma inequívoca la función biológica de TREX2 y las consecuencias de su deficiencia in vivo, nosotros hemos generado y estamos caracterizando el ratón knockout de este gen. Además, hemos observado que TREX2 se expresa específicamente en el epitelio pavimentoso estratificado (epitelio escamoso). Interesantemente, el ratón knockout de TREX2 es viable y no muestra una mayor incidencia de tumores espontáneos, pero presenta una mayor susceptibilidad a la inducción genotóxica de tumores en piel (Parra et al. Cancer Res 69, 6676-84, 2009)). Nuestros resultados indican que TREX2 puede tener un papel relevante en la respuesta al daño genotóxico, pudiendo actuar como supresor tumoral en tejidos con epitelio escamoso, como piel, lengua, esófago y cervix. De hecho, el epitelio de estos tejidos es la principal diana de la mayoría de genotóxicos ambientales, desde la radiación ultravioleta, a los carcinógenos procedentes del tabaco, emisiones de vehículos o de la industria. La mayor parte de tumores que se originan en estos tejidos son carcinomas escamosos. El objetivo específico del presente proyecto es analizar si existen mutaciones del gen TREX2 en tumores escamosos y/o en individuos con elevada incidencia de estos tumores. Los estudios que se plantean han de permitir determinar si TREX2 esta relacionada con los complejos mecanismos de la oncogénesis y si podría ser considerada una potencial diana de diagnóstico y terapéutica.
Entidad financiadora: Ministerio Educación y Ciencia
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