Biobanks Network
DNA National Bank Carlos III
 
Facebook Twitter YouTube
English Castellano
DNA National Bank DNA National Bank DNA National Bank DNA National Bank DNA National Bank DNA National Bank
Home » Proyectos de investigación » Target cell and secondary oncogenic events in infant acute lymphoblastic leukemia with MLL-AF4 rearrangement.
Título: Target cell and secondary oncogenic events in infant acute lymphoblastic leukemia with MLL-AF4 rearrangement.
IP: Dr. Pablo Menéndez Buján
Resumen del proyecto: La Leucemia Linfoblástica Aguda de célula B es un desorden linfoproliferativo caracterizado por la sobreproducción y acumulación de células cancerosas en la médula ósea denominadas linfoblastos, y como consecuencia se da una producción limitada de los otros tipos celulares sanguíneos. Genéticamente, es una enfermedad heterogénea asociada a diversas translocaciones cromosómicas. Entre ellas, las más frecuente en niños y con el peor pronóstico (tasa de supervivencia a los cinco años >20%) es la translocación t-(4;11) que da lugar a una leucemia mixta o proB. Dicha translocación da lugar a la generación de una proteína de fusión entre los genes MLL y AF4, cuyo efecto en la patogénesis y la corta latencia (menor a un año) de la enfermedad aún no ha podido ser dilucidado. A pesar de los progresos conseguidos en los últimos años en el campo de la Leucemia Linfoblástica Aguda del lactante con reordenamiento MLL-AF4, nuestro entendimiento del papel de las proteínas de fusión durante la leucemogénesis es muy limitado debido a la dificultad para generar modelos adecuados de dicha enfermedad. Los modelos actuales de ratón no recapitulan de forma precisa el fenotipo y la latencia de la enfermedad, por lo que el desarrollo de un nuevo modelo tanto in vivo como in vitro que permita reproducir fielmente el desarrollo de la leucemia permitiría profundizar en el estudio de la etiología, patogénesis y desarrollo de la enfermedad y por tanto, facilitando el desarrollo de nuevos tratamientos. Por este motivo, pretendemos crear modelos de distintos tipos de Leucemia Linfoblástica Aguda mediante la generación células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) a partir de muestras primarias de pacientes con distintas translocaciones (MLL-AF4, MLL-AF9, TEL-AML1 and E2A-PBX1). Las iPSCs son células pluripotentes, muy similares a las células embrionarias, que se generan como resultado de la reprogramación epigenética de una células somática a través de la inducción de un programa transcripcional y epigenético pluripotente mediante la expresión ectópica de una serie de factores de reprogramación (Factores de Yamanaka: Oct4, Klf4, Sox2 and c-Myc). Debido al estado de inmadurez y el bajo nivel de mutaciones somáticas, los blastos MLL-AF4+ constituyen una diana ideal para estudiar el proceso de reprogramación de células cancerosas. Sin embargo, se ha demostrado que las células de pacientes con cáncer son refractarias a la reprogramación y hasta el momento no se ha conseguido derivar iPSCs de leucemias agudas. La consecución de iPSCs a partir de células cancerosas tendría importantes implicaciones biológicas porque sugeriría que el estado tumoral podría ser revertido a un estado previo no tumoral. Además, las iPSCs derivadas de pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda con distintos reordenamientos constituyen una herramienta fundamental para estudiar la biología del desarrollo subyacente a la etiología de la enfermedad y poder dilucidar el impacto del gen de fusión en la diferenciación de las células madre. Dado que la leucemia con reordenamiento MLL-AF4+ se origina durante el desarrollo embrionario, sería posible reproducir este proceso utilizando iPSCs derivadas de pacientes y analizar su potencial de diferenciación a los distintitos tipos celulares sanguíneos y mimetizar el bloqueo en los estados de maduración proB y preB tal y como ocurre en la enfermedad.
Entidad financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad
« back
University of Salamanca
Nucleus
PRB2
Biobanks Network
Institute Carlos III
Junta de Castilla y León
European Union
Banco Nacional de ADN
Edificio Multiusos I+D+i (Universidad de Salamanca)
C/ Espejo s/n. 37007 Salamanca
Teléfono de contacto: 923294500. Ext. 5473
Top